毛纪，字维之，号鳌峰逸叟，山东掖县人，明代重臣，官至吏部尚书兼谨身殿大学士。著有《密勿稿》、《辞荣录》、《联句私钞》、《归田杂识》、《鳌峰类稿》等。
毛纪，自幼苦读经书，学问精深、文笔优美，自入仕以来，一直身在天子左右，肩负训导天子的重任，深得宪宗与武宗赏识。他熟知朝中典故，为人简重端庄、忠厚老成、不苟言笑，时人称为朝中父老。
在翰林院苦修三年，授为翰林院检验，进升修撰。孝宗弘治年间充任东宫讲读，兼负教育皇太子的任务。武宗即位，毛纪升为侍讲学士，继续担任给武宗授课的重任，升户部侍郎，拜礼部尚书，不久升任大学士，入预机务。
主编《会典》，升任侍读，有人指责《会典》有差错，武宗把他降职侍读，编辑《孝宗实录》，升为学士，又担任讲官。晋升户部侍郎，不久，转任吏部左侍郎。武宗南征，毛纪辅佐主辅杨廷和留守京师，辅佐有功，又升少保、户部尚书、武英殿大学士。
乌斯藏入贡，来使对武宗说，乌斯藏有活佛，能预知人祸福，武宗最迷信释教，听说后很兴奋，拨出白银100余万两，命太监率锦衣卫130人、卫卒数千人前往迎接。毛纪等人坚决阻挡，纷纷上书劝阻，毛纪疏中指出：京师到乌斯藏两万余里，公私烦费，不行胜计。且四川近年灾乱，流寇蜂起，若再加骚扰，必将酿成大乱。武宗听不进大臣的阻挡意见，毛纪再三上书，苦苦剖陈，终于阻止了迎佛。
武宗身患重病，又没有儿子继续皇位，毛纪与杨廷和、梁储、蒋冕等大臣商议，计划拥立兴献王的儿子朱厚熜继位。毛纪提出要启奏皇太后同意，皇太后批准了这项议案，这时候手握重兵的平虏伯江彬要造反。危难之际，毛纪挺身而出，与杨廷和、蒋冕等人同谋，讨得皇太后懿旨，设计诛杀了江彬，制止了一次宫庭政变。
武宗逝世后，朱厚熜顺利继位，史称明世宗。因为定策有功，世宗很是谢谢，赐封毛纪为伯爵，毛纪坚决推却，劝告世宗收回了成命，毛纪的高风亮节，深受百官赏识。
嘉靖初年，朝中张璁等一批年轻官员，拥护世宗尊崇生身父亲为皇考，毛纪与杨廷和、蒋冕、毛澄等人坚决阻挡。于是，朝廷暴发一场“大礼仪”之争。这场争辩，历时几春秋，造成一百三十四人入狱坐牢，廷杖打死十余人，毛澄告退回乡，杨廷和、蒋冕相继被免职丢官，在这种形势下，毛纪顶风当宰相。
毛纪接任首辅后，仍然坚持原来的看法，千方百计营救因谏争而下狱的官员，世宗亲自出马做事情，三番五次地劝喻毛纪，毛纪总是不改初衷。这天，世宗在平台召见毛纪，要求毛纪让他给生父以最高尚的职位，毛纪依然摇摇头，他说：“陛下要这样做，先帝的位子怎么放呢？”明世宗发怒了，指责毛纪顽强己见，“要结朋奸，背君报私。”毛纪回覆说：“司马光曾经告诉神宗说，陛下之所以用臣，是因为看重了臣狂直敢言，有益于国家。如果为了自己的职位荣誉而不敢直言，那才是以官谋私。臣今天也是这样。要结朋奸，背君报私，这正是臣平日最痛恨的。既然陛下这样怀疑臣，臣乞求离职归乡，希望陛下任贤纳谏，审是非，识忠奸，明正邪，以养太平之福。”
世宗听了，既恨毛纪顽强，又感毛纪正直，无可奈何，考虑再三，世宗恩准毛纪告退回乡，同时诏令官府配给随从和粮食。这样，毛纪当宰相的时间只有三个月，这三个月的宰相，毛纪当得不容易啊，他是提着脑袋当宰相的，留下了朴直不阿的美名。
毛纪致仕后，安享田园之乐，游息之余编著了许多书。如《密勿稿》、《辞荣录》、《海庙集》、《联句私钞》、《归田杂识》、《鳌峰类稿》等。毛纪80岁大寿，世宗亲派大臣慰问，毛纪逝世，享年八十三岁，世宗赠赐他为太保，谥号文简。毛纪的儿子毛渠，进士，官居太仆卿。