薛蠧，字德温，河津人。天资聪敏，初上私塾学堂，就攻读《诗》、《书》，并能背诵。其父薛贞任荥阳教谕时，蠧亦随行，这时年仅十二岁，所做诗赋受到荥阳监司的赞赏。当得知高密魏希文、海宁范汝颢精于理学时，薛贞把他二人聘为薛蠧师傅。
今后，蠧将所做诗赋全部焚毁，潜心于探究程颢、朱熹学说的渊源，以至于废寝忘食。厥后其父调鄢陵为官，蠧成为鄢陵生员，加入河南乡试，中第一名，第二年又中进士，因省亲归家，父亲去世，蠧完全凭据古礼守丧。宣德年间守丧期满，授任御史。这时，杨士奇、杨荣、杨溥执政，想招见他，他不愿去，出朝监湖广银场，每天研究理学著作，学问更有进步，因母亲去世，归家守丧。
正统初回朝，举荐为山东提学佥事，他首先向学士宣布白鹿洞学规，亲自为学生授课。有才学的人感应他很宽厚，不肖者则惧怕他的严厉，都称他为“薛夫子”。王振问三杨“：吾乡谁可为京卿？”三杨提出薛蠧。于是，召蠧为大理寺左少卿，三杨明白用蠧是王振的意思，欲要蠧去见王振，由李贤把这意图告诉薛蠧，蠧严肃地说：“朝廷拜官授爵，却去向私家谢恩，这样的事我不干。”其后凡在东阁议事，公卿们见振多打躬作揖，唯独薛蠧屹然不动，振去向他施礼，蠧也不还礼，今后王振对蠧挟恨在心。
某指挥去世，其妾美貌，王振的侄子王山欲纳为妾，指挥之妻不允，妾便诬陷指挥之妻鸩杀亲夫，下都察院审讯，屈打成招。蠧及同僚为指挥之妻申冤，三次都被驳回，都御史王文承袭王振的旨意，诬劾蠧及左、右少卿贺祖嗣、顾惟敬等故意制造王山的罪名。王振又体现谏官弹劾薛蠧等受贿，均被下狱，论蠧死罪，祖嗣等减刑惩处。蠧在狱中期待处决时，仍读《易》如故。薛蠧有三子，一子愿代父死，另二子愿放逐以减父罪，均未被允准。蠧行刑前，王振家奴在厨房哭泣，问他何以，他哭得更厉害，边哭边说：“听说今日薛夫子将要处斩。”王振为言所动。经刑科三次陈奏及兵部侍郎王伟的援救，免去了薛蠧的刑罚。
景帝即位，由于给事中程信的举荐，起任薛蠧为大理寺丞。也先入侵，蠧守北门有功，不久督贵州军饷，事毕后请求退休，学士江渊奏请留任，蠧被推举为南京大理寺卿。有一富豪杀了人，但久不判决，蠧依法处置，朝廷招他回京任北京大理寺卿。苏州发生饥荒，贫民抢夺了富豪粮食，焚烧了他们的衡宇，逃往海上，王文以阁臣职务巡视江南，定苏州饥民以反叛罪，拟正法二百余人。薛蠧竭力为饥民辩护，王文恼怒地说“：这个老头照旧像往日一样倔强。”然而照旧减了苏民的死刑，薛蠧多次告老回籍，禁绝。
英宗复辟，拜薛蠧为礼部右侍郎兼翰林院学士，入内阁参预机务。王文、于谦下狱，英宗令群臣讨论文、谦二人的罪行，石亨等主张对他们施以死罪。蠧见石亨、曹祥瑞等松弛朝政，上疏呈请辞官归家，英宗内心本器重薛蠧，但嫌他年老，也就准予退休。
薛蠧之学本于程朱，以恢复人之天性为主，修养很深，言行均成规范。他曾说：“自考亭朱熹以后，天理已十明白白，无须再有什么著述，只要身体力行就是了。”著有《念书录》二十卷，其文简明简要，均是讲自己的心得，学者甚加尊崇。弘治年间，给事中张九功奏请供奉于文庙，朝廷则诏令蠧家乡建祠祭祀，给事中杨廉清颁《念书录》于国学，让六馆学习，还请朝廷恩赐祠名，朝廷诏名“正学”。隆庆年间，批准廷臣的请求，将薛蠧供奉于孔庙之中，其门生阎禹锡，也是一代名儒。