王莽掌权之初，虽然获得了一部门人的拥护，但也遭到不少人的阻挡。王莽进京时曾召请新都相孔休，想任命他为国师，被孔休杜门谢绝。大司空彭宣、王崇，光禄医生龚胜，太中医生邴汉等也请求乞骸骨，谢官归里。以后，在他专权期间，一面大封其亲信，多达395人，一面将刘氏宗族诸侯王32人，王子侯181人废黜，其代汉野心逐渐袒露。因此，刘氏宗族及、贵族权要相继起兵反抗是一定的。居摄元年（公元6年），安众侯刘崇率百余人攻宛，因人少失败。
居摄二年（公元7年）九月，东郡太守翟义打出为国讨贼，以安社稷的旗号，起兵十余万，立严乡侯刘信为天子，三辅二十三县十余万人起而响应。王莽闻讯后，连忙派关东甲卒前往镇压，闹得首都周围十分紧张，直到第二年二月，才将翟义等人的反抗镇压下去。
居摄三年（公元8年）九月，期门郎张充等六人密谋劫杀王莽，拥立楚王，事发后被诛杀。新朝建设后，反莽运动仍没有停止。
始开国元年（公元9年）四月，徐乡侯刘快率数千人起兵。真定人刘都等密谋举兵造反，事泄被诛。这些反莽运动，开始十分微弱，且被相继镇压下去，但却讲明，刘氏宗族及一部门田主权要与王莽的矛盾已经开始激化，在逐渐积累，随时如火山一样发作。与此同时，下层普通黎民的反抗运动也层出不穷，让军队疲于奔命。
王莽改制没有解决西汉末年以来的土地吞并以及流民问题。相反，由于他兴师动众讨伐匈奴和周边少数民族，大兴土木，还大大加重了老黎民的钱粮、徭役肩负，甚至造成成千上万的黎民死于横死。例如征句町时，王莽发吏民二十万，因军粮前后不相及，士卒饥疫，三岁余死者数万人。人祸加上天灾，使土地荒芜，物价腾贵，米价由华文帝时的每石数十钱涨至二千钱。到王莽末年，更到达了每斛价值黄金一斤。天灾人祸迫使黎民流落他乡，人相食的惨状史不停书。面对这种现象，王莽无计可施，竟然异想天开，派人教流落关中的饥民“煮木为酪”。这种悲凉的生活，怎么能使黎民不铤而走险，揭竿而起呢！
始开国三年（公元11年），各地黎民苦于新莽政权频繁的征伐，相继弃城郭流亡为盗贼，其中并州（山西大部及河北、内蒙一部）等领土地域尤甚。
天凤二年（公元15年），五原（今包头市西北）、代郡（今河北蔚县西南）一带黎民不堪北征匈奴士卒的骚扰，数千人起而造反，捕盗将军孔仁经过一年多的围剿，才将盗贼平定下去。
天凤四年（公元17年）以后，天下愈乱，盗贼起，各地人民纷纷起而反抗。在这一年，瓜田仪在会稽长洲（江苏苏州）率众起义，坚持长达数年之久。同年，琅琊海曲（今山东日照）妇女吕母为被县宰冤杀的儿子报仇，率众攻破县城，正法县宰，自称将军，出没于海上，其势力迅速生长到数万人。吕母是中国历史上泛起的农民起义的第一个女领袖。
天凤五年（公元18年），东海（今山东郯城北）人力子都率众起义，队伍迅速生长到数万人，活跃于徐州等地，王莽遣使者发郡国兵击之，不能克。在北方，也泛起数十支起义军，其中较为著名的有铜马部、青犊部、上江部、城头子路部等。在南方，有张霸在南郡（今湖北江陵东北）的起义、羊牧在江夏（今湖北云梦）的起义、秦丰在南郡的起义、王州公在庐江（今安徽庐江西南）的起义。这些义军人数不等，少则数千，多则数万、数十万，其运动规模往往跨州连郡，活跃于宽大地域。
在国都四周的“三辅”地域，小股起义也多得不行胜数。地皇二年（公元21年），三辅盗贼麻起，甚至在长安城中也有盗贼出没，王莽不得不置捕盗都尉官，令执法谒者追击长安中，建鸣鼓攻贼幡，而使者随其后。
在其时遍布全国的起义军中，有两支最大的队伍，成为农民起义的主流，这就是南方的绿林军和北方的赤眉。
到最后全国险些都在起义，阻挡王莽，使王莽如过街老鼠人人喊打。经过如此，王莽走下皇位，成为逆贼，人人得而诛之。